Nevroborreliose (for helsepersonell)

Kort om Lyme borreliose

Borreliose er en vektorbåren infeksjon overført med skogflåtten Ixodes Ricinus. Infeksjonen skyldes spirocheten Borrelia burgdorferi, som oftest gir en lokalisert hudinfeksjon (Erytema Migrans). Dersom borreliose blir mer utbredt (disseminert/systemisk), er det i Europa oftest nervesystemet som rammes (nevroborreliose), men også andre organer som ledd, hud, hjerte og øye kan infiseres. I Norge har disseminert borreliose vært nominativt meldepliktig siden 1991 (link til meldeskjema). Borreliabakterier overføres ved flåttbitt. I Norge er det vist at 20% av den voksne befolkningene i et høyendemisk område (Søgne) tester positivt på borrelia antistoffer som tegn på tidligere gjennomgått infeksjon, eller eksponering for bakterien ⁶. Risikoen for å få borreliose er likevel liten, ca 2% av flåttbitt gir infeksjon i form av Erytema Migrans (90%), eller disseminert borreliose (10%). Faren for sykdom øker jo lengre flåtten sitter på fordi borreliabakterien må gjennomgå endringer før den kan overvinne immunsystemet til verten, dette tar som regel 24-48 timer. Flåtten fjernes ved å ta tak så nærme huden som mulig og dra rett ut. Det gjør ikke noe om deler av «hodet» til flåtten sitter igjen i huden – det gir ikke økt risiko for borreliose. Bittstedet må følges for å se etter utvikling av Erythema Migrans. Inntil 50% av pasienter med utbredt borreliose har ikke-erkjent utslett eller flåttbitt. Vaksine: Flere vaksiner er under utvikling, men ingen forventes ferdige de første årene. Viktigste forebyggende tiltak er flåttsjekk og observasjon rundt bittsted. Det finnes en vaksine for det flåttbårne viruset TBE.

Diagnostikk 

Kliniske kjennetegn

Diagnosen stilles ut fra sykehistorie, klinikk og funn. Dette kan omfatte dermatologiske, nevrologiske, revmatologiske og kardiologiske symptomer. Mange vil få en lokal irritasjon rundt selve bittstedet på grunn av irritanter i spyttet til flåtten. Dette vil vanligvis minke og forsvinne i løpet av en uke. Dersom det utvikler seg et Erytema Migrans, fortsetter utslettet å migrere ut fra bittområdet og bli større enn 4 cm i diameter.

• Tidlige lokale borrelioser
  • Erythema migrans (EM): Den vanligste manifestasjonen av borreliose, oppstår 2-30 dager etter flåttbitt og migrerer ut fra bittstedet. Utseendet kan variere mye, men starter ofte som et blårødt erytem uten hevelse, og noen ganger klarner det opp sentralt og antar en ringform («bulls eye»). Diagnosen skal ikke utelukkes ved atypisk utseende som jevn utbredt rødhet, spettethet, vesikler, eller hevelse. Det kan være lurt å tegne en ring rundt utslettet og se om det vokser i løpet av et par dager. Noen få kan også ha lette allmensymptomer som muskelverk og sykdomsfølelse. Erytema migrans er en klinisk diagnose da antistoffproduksjon kommer sent i gang ved borreliose, og antistoffer er negative i 50% av tilfellene med tidlig borreliose. Ved samtidig utstrålende nevralgiske smerter i ett eller flere dermatomer må man være oppmerksom på en samtidig tidlig nevroborreliose. Om lag 7000 nordmenn får EM pr. år ⁸. Prognosen ved behandlet EM er god ⁶. Multiple Erytema Migrans – flere EM etter ett flåttbitt – kan forekomme og er utrykk for systemisk sykdom.
  • Borrelia lymfocytom (blårød smertefri hudpapel) er mer uvanlig, lokaliseres ofte til øreflippen, eller kanten av øremuslingen (særlig hos barn), eller til brystvorte eller skrotum.
• Tidlig utbredte borrelioser
  • Nevroborreliose: Subakutte symptomutvikling over uker eller måneder er vanligst, typisk 6-8 uker etter flåttbitt. Mange husker ikke flåttbitt eller erytema migrans. Det mest typiske kliniske bildet hos voksne er hele eller deler av Bannwart syndrom som består av triaden lymfocytær meningitt, kranial nevritt (oftest VII hjernenerve) og smertefull radikulitt. Ved feber og utpreget hodepine skal man tenke på andre flåttbårne sykdommer. Andre sjeldnere rapporterte manifestasjoner er perifere nevropatier, plexopatier ⁹ eller CNS affeksjon i form av subakutt demens, myelopati, afasi, akutt urinretensjon, parkinsonisme, hjernestammesymptomer, ALS liknende sykdomsbilde og slagliknende sykdomsbilder pga vaskulitt ¹⁰. Barn har ofte et meningittpreget bilde.
    I sjeldne tilfeller kan nevroborreborreliose forbli udiagnostisert og ubehandlet i lang tid. Dersom symptomene har vart i mer enn 6 måneder defineres infeksjonen som kronisk eller sen.
    Begrepet Post-Lyme-syndrom brukes om vedvarende restplager etter adekvat behandlet nevroborreliose. Disse er ikke betinget i vedvarende infeksjon og skal ikke behandles med antibiotika
  • Borrelia artritt (Lyme artritt) er vanlig i USA, men sjeldnere i Europa. Typisk bilde er tilbakevendende episoder med mono- eller oligoartritt i store ledd (oftest kne).
  • Lyme karditt. Alvorlig hjerteaffeksjon er sjeldent. Forbigående AV blokk og myopericarditt er oftest rapportert.
  • Andre rapporterte (tidlig) utbredte borrelioser er multiple EM og affeksjon av øyestrukturer.
• Sent utbredte borrelioser
  Denne betegnelsen brukes ofte om infeksjoner som persisterer over mange måneder eller år. Den vanligste formen i Europa er hudsykdommen acrodermatitis chronica atrophicans (ACA).
  ACA er et stasjonært utslett som ofte debuterer som en blåaktig misfarging på ekstensorsiden av ekstremitetene. Senere utvikles epidermal atrofi og huden blir tynn og papiraktig. ACA kan være ledsaget av lokalisert sensorisk nevropati uten inflammasjonstegn i spinalvæsken. Hudforandringen kan stå i måneder og år uten å bli diagnostisert. I løpet av sykdomsutviklingen kan hudforandringer også komme på motsatt ekstremitet. Andre lokalisasjoner enn ekstremiteter kan forekomme. Borreliaartritter kan også forekomme i sen fase.

Disseminert borreliose er meldepliktig til MSIS 

Supplerende undersøkelser ved mistanke om nevroborreliose

• Serum: Borreliaantistoffer i serum vil som oftest være positive, men kan mangle de første 6 ukene etter flåttbitt.
• Spinalvæske i løpet av få dager:
  • Forhøyet antall lymfocytter. Som oftest ledsaget av forhøyet proteinnivå og oligoklonale bånd. Lymfocytt tall kan unntaksvis være normalt hos immunsupprimerte ¹⁰
  • Borrelia antistoffer produsert intrathekalt (positiv index, høyere innhold av antistoffer i spinalvæsken enn i blod) kan påvises hos nærmest 100% med langvarige symptomer, men kan være negative hos opptil 30% ved symptomvarighet under 6 uker
  • CXCL-13 kan påvises i spinalvæsken og støtte diagnosen hvis antistoff index er normal ¹¹.
  • PCR har lav sensitivitet (under 30%) men vil kunne være positiv i tidlig fase før det er påviselige antistoffer.
• MR caput  og medulla: MR caput og medulla er ofte normale, men kan vise oppladninger i meninger, nerverøtter, hjernenerver, og parenchym, eller infarkter pga vaskulitt ^12-13.

Diagnostiske kriterier for nevroborreliose

* Ved sen nevroborreliose med polynevropati må følgende oppfylles for sikker nevroborreliose:

• Perifer nevropati
• ACA
• Borrelia antistoffer i serum.

** Hvis kriterium 3 mangler og det har gått over 6 uker siden symptomdebut, må det være borrelia antistoffer i serum.

Litt om tolkning av borrelia antistoffer

Diagnostisk sensitivitet

• Antistoffer kan mangle både i serum og spinalvæske i tidlig sykdomsfase (< 6 uker).
• Seronegativ sen borreliose er kun dokumentert sikkert hos immunsvekkede personer, er ekstremt sjelden, og bør medføre grundige differensialdiagnostiske overveielser.

Diagnostisk spesifisitet

• Borrelia IgM antistoffer er uspesifikke, kan forekomme naturlig, eller skyldes andre tilstander som mononukleose og autoimmune sykdommer. Isolert forhøyede IgM verdier hos voksne kan ikke brukes til å stille diagnosen borreliose.
• Høy seroprevalens (20%) av borrelia IgG antistoffer blant frisk befolkning i høyendemiske områder.
• Både IgM og IgG borrelia antistoffer kan gjenfinnes i serum og spinalvæske i flere år etter vellykket antibiotikabehandling, og kan ikke brukes til å evaluere effekt av behandling.
• Påviste borrelia antistoffer i spinalvæsken kan skyldes lekkasje fra serum. For å fastslå om antistoffer i spinalvæsken produseres intratekalt brukes ratiobestemmelser med korreksjon for defekt blod-hjerne barriere (positiv index, eller ratio)

Positiv prediktiv verdi av påviste borrelia antistoffer både i serum og spinalvæske avtar betydelig hvis klinisk mistanke om borreliose er lav. Borrelia antistofftesting bør derfor ikke brukes som en screening test på uklare sykdomsbilder.

Andre laboratorieprøver

• Mikroskopering av blod og spinalvæske: Lavt antall spiroketer, anbefales ikke.
• Dyrkning og PCR¹¹: For lav sensitivitet (10-30% i CSF) til å anbefales rutinemessig.
• Påvisning av CXCL13 i CSF: Har vist lovende resultater i tidlig diagnostikk. Brukes lite i Norge.
• Påvisning av borrelia antigen i CSF: Ikke anbefalt pga lav sensitivitet, spesifisitet og reproduserbarhet.
• Påvisning av spesifikke immunkomplekser: Anbefales ikke. (Ikke validert/kvalitessikret)
• Lymfocytt transformasjons test (LTT): Anbefales ikke. (Ikke validert/kvalitetssikret)¹²
• Påvisning av cysteformede bakterier: Betydning for sykdom svært usikkert. Anbefales ikke. (Ikke validert/kvalitessikret)
• Påvisning av CD57+/ CD3- lymfocytter: Uspesifikke prøver. Ikke anbefalt. (Ikke validert/kvalitetssikret)¹²

Behandling av nevroborreliose hos voksne

Se systematisk oversikt (2015) ¹⁷

Fra EFNS guidelines ³ og norsk antibiotikaveileder for sykehus. Se antibiotikaveileder for evidensgradering (GRADE).

• Sikker eller mulig akutt nevroborreliose som rammer meninger, hjernenerver, nerverøtter eller perifere nerver (Bannwarth syndrom) behandles i 14 dager med ett av følgende alternativ
  1. Peroral Doksysyklin (Doxylin^® (J01A A02)) 200 mg x 1
     • en norsk RCT har vist at 14 dagers behandling er like effektivt som lengre kur (6 uker) ¹⁸.
  2. IV benzylpenicillin (Penicillin^® (J01C E01)) 3 g (5 mill. IE) x 4
  3. IV Ceftriakson (Rocephalin^® (J01D D04)) 2 g x 1
• Sikker eller mulig akutt nevroborreliose som rammer CNS behandles i 14 dager med Doksysyklin (Doxylin® (J01A A02)) 200 mg x1, eller IV Ceftriakson (Rocephalin® (J01D D04)) 2 g x 1
• Sikker eller mulig sen nevroborreliose som rammer CNS (myelitt, encefalitt, vaskulitt) behandles i 14 dager med Doksysyklin (Doxylin® (J01A A02)) 200 mg x1, eller IV Ceftriakson (Rocephalin® (J01D D04)) 2 g x 1.
• Sikker eller mulig sen nevroborreliose med perifer nevropati og ACA behandles i tre uker med et av følgende alternativer:
  1. Peroral Doksysyklin (Doxylin^® (J01A A02)) 200 mg x 1
  2. IV Ceftriakson (Rocephalin^® (J01D D04)) 2 g x 1
• Post Lyme syndrom: Symptomatisk behandling. Tenk rehabiliterende tiltak

Ved disseminert sykdom som nevroborreliose, borreliaartritt og acrodermatitis chronica atroficans kan antibiotika skrives på blå resept.
Det forutsettes at:
– Resepten er fra sykehus
– Diagnosen er satt på norsk sykehus
– Behandlingen skjer utenfor institusjon
Aktuelle antibiotika er doksycyklin til peroral bruk, og benzylpenicillin, cefotaksim og ceftriakson til parenteral bruk.
Antibiotikaprofylakse: Antibiotikaprofylakse etter flåttbitt er ikke anbefalt.

Prognose

De fleste med nevroborreliose responderer godt på antibiotikabehandling, og langtidsprognosen er svært god. En stor oppfølgingsstudie av 2000 pasienter med verifisert nevroborreliose og 20 000 kontroller viste at sykdommen ikke hadde effekt på overlevelse, «wellbeing» (helsestatus), eller sosiale forhold (skoleresultater, gift/skilt) 10 år etter diagnosen sammenliknet med kontrollgruppen ¹⁹. Men noen pasienter rapporterer vedvarende fatigue, artralgier, myalgier og kognitive problemer, såkalt post Lyme borreliose sykdom (PLDS). En norsk oppfølgingsstudie av pasienter behandlet for nevroborreliose viste at etter ca 2 år var 50% plaget med fatigue og det var høyere forekomst av nevropsykologiske utfall enn i en matchet kontrollgruppe ²⁰. Metanalyser av flere studier har vist lavere frekvens av restplager (ca 28%) ^21-22. Årsaker til PLDS er ukjent. Langvarig antibiotikabehandling har ikke effekt ^23-24. For å unngå kronifisering av plager og unødige bekymringer anbefales det å ta pasienter som har hatt en disseminert borreliose inn til etterkontroll 2-3 uker etter avsluttet antibiotikabehandling. Immunitet: Naturlig immunitet mot reinfeksjon med B. burgdorferi er vist hos mus, men antigen heterogenisitet ser ut til å hindre immunitet hos mennesker.

Nevroborreliose pasientinformasjon